Brás Cubas conta a vida depois de morto e começa pelo enterro. Morreu em agosto de 1869, aos 64 anos, na chácara de Catumbi, e onze amigos o acompanharam ao cemitério. A causa foi uma pneumonia, mas ele culpa uma ideia: um emplasto anti-hipocondríaco que levaria o seu nome. Trabalhando nele, apanhou uma corrente de ar e não se tratou direito. Nos últimos dias recebeu a visita de Virgília, então com 54 anos. No delírio antes da morte, um hipopótamo o carrega até a origem dos séculos, onde ele encontra a Natureza, ou Pandora.
Daí volta a 1805, ano em que nasceu. Filho de família rica, cresce fazendo o que quer: montava no escravo Prudêncio como num cavalo e era chamado de “menino diabo”. Aos dezessete anos se apaixona pela espanhola Marcela e gasta com ela onze contos de réis que pediu emprestados. O pai paga as dívidas e o manda para a Europa. Brás se forma em Coimbra estudando pouco e passa alguns anos viajando, até que o pai o chama de volta: a mãe está morrendo de câncer no estômago.
Depois da morte da mãe, Brás se isola numa casa da família na Tijuca. Ali conhece Eugênia, filha de Dona Eusébia, bonita e coxa de nascença. Namora a moça por uns dias e desce para a cidade, com medo de acabar casando com ela. O pai tem dois planos para ele: fazê-lo deputado e casá-lo com Virgília, filha do conselheiro Dutra. Os dois falham juntos, porque Lobo Neves fica com a noiva e com a candidatura. O pai morre quatro meses depois.
Anos mais tarde, Virgília volta de São Paulo casada com Lobo Neves, e ela e Brás se tornam amantes. Encontram-se numa casinha na Gamboa, entregue aos cuidados de Dona Plácida, uma senhora pobre a quem Brás dá cinco contos de réis. No Passeio Público, Brás reencontra um colega de colégio, Quincas Borba, reduzido a mendigo, que lhe furta o relógio. Quincas Borba reaparece depois com uma herança, devolve o relógio e expõe a sua filosofia, o Humanitismo.
Lobo Neves é nomeado presidente de uma província e recusa porque o decreto tem a data de 13, número que ele considera fúnebre. Virgília engravida, Brás se convence de que o filho é dele, mas ela perde a criança. Uma carta anônima assusta os amantes. Quando Lobo Neves é nomeado de novo, com decreto de 31, aceita e parte com a mulher.
Sozinho, Brás fica noivo de Nhã-loló, sobrinha do cunhado Cotrim, arranjo da irmã, Sabina. A moça morre na primeira epidemia de febre amarela. Brás chega a deputado, faz um discurso sobre o tamanho das barretinas da guarda nacional e perde a cadeira. Por conselho de Quincas Borba, funda um jornal de oposição, que dura pouco mais de seis meses. Dona Plácida morre na Misericórdia. Lobo Neves morre quando estava para ser ministro, e Virgília chora no enterro. Brás entra para a Ordem Terceira e faz caridade por alguns anos; nesse tempo vê Marcela morrer num hospital e encontra Eugênia num cortiço. Quincas Borba enlouquece e morre na casa dele.
No último capítulo, Brás faz as contas: não teve a glória do emplasto, não foi ministro, não casou. Mesmo assim encontra “um pequeno saldo”: não teve filhos e não transmitiu a ninguém “o legado da nossa miséria”.
