Simão Bacamarte, médico que estudou em Coimbra e Pádua, recusa cargos em Portugal e se fixa em Itaguaí. Aos quarenta anos casa com D. Evarista, escolhida por razões fisiológicas, mas o casal não tem filhos. O médico se dedica então ao estudo da loucura. Apesar da resistência da vila, convence a Câmara a criar um asilo, pago com um imposto sobre os penachos dos cavalos de enterro. A Casa Verde, assim chamada pela cor das janelas, é inaugurada com festas e logo se enche de loucos de toda a região.
D. Evarista, que se sente abandonada, faz uma viagem ao Rio de Janeiro. Enquanto isso, Bacamarte expõe ao boticário Crispim Soares, seu amigo, uma teoria nova: a razão é o perfeito equilíbrio de todas as faculdades, e fora dele há só loucura. Começam as internações que assustam a vila: o Costa, que distribuiu em empréstimos a herança toda; a prima que conta ao médico a história de uma praga para defendê-lo; o albardeiro Mateus, vaidoso da casa nova; o jovem Martim Brito, que faz um discurso exagerado em louvor de D. Evarista; o gentil Gil Bernardes, preso ao tentar fugir.
O barbeiro Porfírio, apelidado Canjica, reúne trezentas pessoas contra a “Bastilha da razão humana”. A Câmara recusa a petição. Diante da casa do médico, Bacamarte responde que só presta contas aos mestres e a Deus. Chega um corpo de dragões para dispersar a multidão, mas parte deles adere aos revoltosos. Porfírio depõe a Câmara e se proclama “Protetor da vila”. Em vez de destruir a Casa Verde, propõe um acordo ao alienista, que conclui que o barbeiro e seus seguidores são “dois lindos casos” de doença cerebral e interna cerca de cinquenta deles. Outro barbeiro, João Pina, derruba Porfírio. Uma força do vice-rei restabelece a ordem, e Bacamarte recolhe Porfírio, o vereador Sebastião Freitas, Crispim Soares, o presidente da Câmara e, por fim, a própria D. Evarista, que passara a noite indecisa entre dois colares.
Um dia o médico manda soltar todos. Quatro quintos da população estavam na Casa Verde, e isso o fez inverter a doutrina: normal é o desequilíbrio das faculdades, e loucos são os perfeitamente equilibrados. A Câmara o autoriza a experimentar a nova teoria por um ano. Ele interna o vereador Galvão, que defendera com moderação que os vereadores não fossem excluídos da lei, depois o padre Lopes, a mulher do boticário, o juiz de fora e, por fim, Porfírio, que se recusara a liderar outra revolta.
O tratamento consiste em atacar a virtude predominante de cada um: um modesto recebe honrarias, um poeta é apregoado pela matraca como rival de Píndaro. Em cinco meses e meio a Casa Verde está vazia. Bacamarte se pergunta se os curados não eram, desde o início, tão desequilibrados quanto os outros. Conclui que só ele reúne todas as qualidades do equilíbrio perfeito, os amigos confirmam, e ele se interna sozinho. Morre dezessete meses depois, sem ter chegado a nada.
