Bento Santiago vive sozinho numa casa do Engenho Novo, que mandou construir igual à casa onde cresceu, na Rua de Mata-cavalos. Os vizinhos o chamam de Dom Casmurro por ser calado e metido consigo. Para ocupar o tempo, resolve escrever suas lembranças, e começa por uma tarde de novembro de 1857.
Naquela tarde, aos quinze anos, Bentinho ouve atrás da porta uma conversa entre a mãe, D. Glória, e José Dias, agregado da família. José Dias lembra que é tempo de mandar o menino para o seminário, porque D. Glória, cujo primeiro filho nasceu morto, prometeu a Deus fazer padre o segundo. E avisa que Bentinho vive em segredinhos com Capitu, a filha de catorze anos do vizinho Pádua. Bentinho percebe ali que gosta dela, corre ao quintal vizinho e encontra Capitu riscando no muro os nomes dos dois.
Capitu fica furiosa com a notícia do seminário e logo passa a planejar. Manda Bentinho pedir ajuda ao próprio José Dias, que sonha voltar à Europa, vê a chance de ir com o rapaz e promete falar com D. Glória. Um dia Bentinho penteia os cabelos de Capitu e os dois dão o primeiro beijo. Nada convence a mãe. Junto ao poço do quintal, Bentinho e Capitu juram casar um com o outro, e ele vai para o seminário de São José decidido a não se ordenar.
No seminário faz amizade com Ezequiel Escobar, um colega que quer ser comerciante e não padre. Capitu, enquanto isso, se torna companhia constante de D. Glória. Bentinho vê um cavaleiro olhar para Capitu na janela e tem uma crise de ciúme; ela explica que o rapaz está para casar com outra, e fazem as pazes. É Escobar quem encontra a saída: D. Glória pode cumprir a promessa custeando a ordenação de um órfão. O padre Cabral consulta o bispo, a mãe aceita, e Bentinho deixa o seminário com pouco mais de dezessete anos.
Ele estuda Direito em São Paulo e volta bacharel aos vinte e dois. Escobar, já negociante de café, casa com Sancha, amiga de colégio de Capitu. Em 1865 Bentinho e Capitu se casam e vão morar na Glória. Passam mais de dois anos sem filhos, até que nasce um menino, batizado Ezequiel por causa do amigo. Escobar se muda para o Flamengo.
Ezequiel cresce com o hábito de imitar os outros, e Bento nota nele jeitos de Escobar. Em março de 1871, Escobar entra no mar num dia de ressaca e morre afogado. No velório, Bento vê Capitu olhar o cadáver fixamente, com algumas lágrimas. No ano seguinte é a própria Capitu quem comenta que o filho tem nos olhos uma expressão que ela só viu em duas pessoas, uma delas Escobar. Daí em diante Bento enxerga o amigo inteiro no menino e passa a evitá-lo. Ezequiel é posto num colégio, de onde só vem aos sábados.
Um dia Bento compra veneno para se matar. À noite assiste a Otelo no teatro; de manhã, no gabinete, despeja a droga numa xícara de café. Ezequiel entra, e Bento chega a oferecer o café ao menino, mas recua e lhe diz que não é seu pai. Capitu aparece, ouve a acusação, se indigna e atribui tudo à “casualidade da semelhança”. Os dois concordam em se separar.
Bento leva a mulher e o filho para a Suíça e volta sozinho ao Brasil. Viaja à Europa outras vezes, só para manter as aparências, e não os procura. D. Glória morre, depois José Dias. Capitu morre na Suíça. Ezequiel, já moço e, segundo Bento, o retrato de Escobar, vem visitá-lo e seis meses depois parte numa viagem de estudos à Grécia, ao Egito e à Palestina. Onze meses mais tarde morre de febre tifoide perto de Jerusalém. Bento termina o livro afirmando que a primeira amiga e o maior amigo o enganaram, e anuncia que vai escrever uma História dos Subúrbios.
