Num lugar da Mancha vive um fidalgo de uns cinquenta anos, com uma ama e uma sobrinha. De tanto ler livros de cavalaria, perde o juízo e decide fazer-se cavaleiro andante. Limpa as armas velhas dos bisavós, chama o cavalo magro de Rocinante e a si mesmo de D. Quixote de la Mancha. Para dama escolhe Aldonça Lourenço, uma lavradora de quem gostara sem que ela soubesse, e a chama de Dulcinéia del Toboso.
Sai sozinho. Numa venda que toma por castelo, pede ao vendeiro que o arme cavaleiro, e o homem faz a cerimônia para se livrar dele. Na volta, manda um lavrador parar de açoitar o criado André; mal se afasta, o rapaz volta a apanhar. Depois exige que uns mercadores de Toledo confessem que Dulcinéia é a mais bela do mundo, cai do cavalo e um moço de mulas o surra com os pedaços da própria lança. Um vizinho o leva para casa.
Enquanto ele dorme, o cura e o barbeiro examinam a biblioteca e queimam a maior parte dos livros. A sala é fechada, e a sobrinha diz que um encantador levou tudo. Quinze dias depois, D. Quixote convence o lavrador Sancho Pança a ser seu escudeiro, prometendo-lhe uma ilha para governar, e os dois saem de noite.
Vêm então as aventuras. Ele ataca os moinhos de vento que diz serem gigantes, luta com um biscainho, apanha de uns arrieiros iangueses e, numa estalagem, Sancho é jogado para o alto numa manta. Toma dois rebanhos por exércitos e ataca um cortejo noturno que leva um morto, julgando que ali vai um cavaleiro a vingar; Sancho passa a chamá-lo de Cavaleiro da Triste Figura. Toma a bacia de um barbeiro, que chama de elmo de Mambrino, e solta uma fila de condenados às galés, entre eles Ginez de Passamonte, que o apedrejam.
Com medo da Santa Irmandade, os dois se escondem na Serra Morena. Lá encontram Cardênio, que perdeu o juízo depois que D. Fernando lhe tomou a noiva, Lucinda. D. Quixote resolve fazer penitência por Dulcinéia e manda Sancho levar-lhe uma carta. Sancho encontra o cura e o barbeiro numa estalagem e, com Dorotéia, moça seduzida e abandonada por D. Fernando, armam um plano: Dorotéia finge ser a princesa Micomicona e pede socorro ao cavaleiro, que assim sai da serra.
Na estalagem os casos se cruzam. O cura lê a novela do curioso impertinente, e D. Quixote, dormindo, golpeia com a espada uns odres de vinho pensando lutar com um gigante. Chegam D. Fernando e Lucinda, e os dois pares se acertam. Um capitão que fugiu de Argel com a moura Zoraida conta sua história e reencontra o irmão, um ouvidor. Quadrilheiros querem prender D. Quixote por ter soltado os galés.
Por fim, o cura e o barbeiro, com os outros hóspedes disfarçados, prendem D. Quixote numa jaula sobre um carro de bois e o convencem de que está encantado. No caminho, ele ainda investe contra uma procissão de penitentes que leva uma imagem da Virgem, tomada por dama raptada. Seis dias depois chega à aldeia deitado num molho de feno. A ama e a sobrinha o põem na cama. O narrador diz ter notícia de uma terceira saída, para Saragoça, e fecha a primeira parte com versos burlescos sobre Quixote, Sancho, Dulcinéia e Rocinante.
